Vitamina B12: 3 Faixas de Valores de Referência do Exame

Tem um resultado que me incomoda mais do que os valores claramente alterados: a vitamina B12 em 260 pg/mL. O número sai impresso em preto, sem a seta vermelha ao lado, e a pessoa guarda o papel achando que o assunto está encerrado. Só que 260 não é um normal tranquilo. É o meio de uma faixa em que boa parte dos laboratórios preferiu não opinar.

Quando eu estudava análises clínicas, foi justamente esse tipo de zona cinzenta que me ensinou algo que vale para quase todo exame: o intervalo de referência não separa saúde de doença. Ele descreve o que se encontra na maior parte das pessoas consideradas saudáveis, e muda de um lugar para o outro, como explico no texto sobre por que os valores de referência mudam entre laboratórios. Com a vitamina B12 isso pesa ainda mais, porque o exame mais pedido mede uma coisa e o corpo usa outra.

O que vem a seguir é o que o número do seu laudo diz, o que ele não consegue dizer e quando um valor dentro da faixa não encerra a investigação.

O que a vitamina B12 faz antes de virar número no laudo

A cobalamina, nome químico da molécula, trabalha como coenzima em duas reações, e só duas. Na primeira, dentro da mitocôndria, ela permite que a enzima metilmalonil-CoA mutase transforme metilmalonil-CoA em succinil-CoA. Na segunda, no citoplasma, participa da metionina sintase, que converte homocisteína em metionina e, no mesmo passo, libera o folato para a síntese de DNA.

Isso parece detalhe de prova de bioquímica, mas é a razão de existirem dois exames de segunda linha que aparecem mais adiante neste texto. Quando falta cobalamina, a primeira reação trava e o ácido metilmalônico acumula. A segunda trava e a homocisteína sobe. Não são marcadores escolhidos ao acaso: são os dois engarrafamentos previsíveis.

O resto da história é absorção, e é uma via longa. A vitamina do alimento vem presa a proteínas, e o ácido do estômago com a pepsina a soltam. Em seguida ela precisa encontrar o fator intrínseco, produzido pelas células parietais do estômago, para ser reconhecida por um receptor específico no íleo terminal. Só então entra na circulação ligada à transcobalamina. São muitos elos, e qualquer um deles quebrado produz o mesmo resultado no papel.

A necessidade diária de um adulto é pequena, 2,4 microgramas segundo o compilado do NIH, subindo para 2,6 na gestação e 2,8 na amamentação. Em compensação, as reservas hepáticas são grandes o suficiente para durar anos, e é por isso que a deficiência costuma se instalar devagar, sem aviso, e ser descoberta tarde.

Valores de referência da vitamina B12

Esta é a faixa que a maioria dos laboratórios brasileiros imprime no laudo, em picogramas por mililitro, com a conversão para a unidade usada na literatura internacional:

O compilado do Office of Dietary Supplements do NIH registra que a maior parte dos laboratórios considera subnormal um valor abaixo de 200 ou de 250 pg/mL, isto é, 148 ou 185 pmol/L, e que esse ponto de corte varia conforme o método e o laboratório. A faixa entre 200 e 300 pg/mL é descrita como status baixo ou marginal, mesmo sem os sintomas clássicos.

Duas consequências práticas saem daí. A primeira é que o mesmo sangue, medido por dois métodos diferentes, volta com números que não batem, então comparar a vitamina B12 de hoje com a de dois anos atrás só é honesto se os dois exames saíram do mesmo laboratório. A segunda é que o limite de baixo segue em discussão, e o 200 não é uma fronteira biológica.

Para dar escala ao problema: nos Estados Unidos, cerca de 3,6% dos adultos acima de 19 anos têm vitamina B12 abaixo de 200 pg/mL, e 12,5% ficam abaixo de 300 pg/mL, segundo o mesmo compilado do NIH. Não é um achado raro nem exótico.

Por que um resultado normal não encerra o assunto

Aqui está o ponto que nunca cabe no rodapé do laudo. A maior parte da vitamina B12 que circula no sangue está ligada a uma proteína chamada haptocorrina, e essa fração não é entregue às células. Quem faz a entrega é a transcobalamina, e a porção ligada a ela, chamada holotranscobalamina ou vendida em alguns laboratórios como B12 ativa, costuma ser a menor parte do total.

O exame comum soma as duas frações e devolve um número só. Dá para ter um total aceitável com a fração útil baixa, e dá para ter o contrário. A holotranscobalamina resolveria parte do problema, mas não é exame de rotina na maioria dos laboratórios.

É para isso que existem os marcadores funcionais, que medem consequência em vez de concentração. O ácido metilmalônico é o mais sensível dos dois: o NIH aponta que valores acima de 0,271 micromol por litro sugerem deficiência, com a ressalva de que ele também sobe quando a função renal cai e tende a ser mais alto em idosos. A homocisteína acima de 15 micromol por litro também sugere deficiência, porém é bem menos específica, porque sobe com falta de folato e com perda de função renal.

E há uma recomendação prática que considero a informação mais útil deste texto: para resultados entre 150 e 399 pg/mL, o NIH registra que especialistas sugerem dosar o ácido metilmalônico para confirmar ou afastar a deficiência. Ou seja, aquele 260 do começo não é ponto final. É pedido de segundo exame.

Causas de deficiência de vitamina B12, agrupadas por mecanismo

Separar por mecanismo ajuda mais do que decorar lista, porque é o mecanismo que decide a conduta.

Pouca entrada

A vitamina B12 não é produzida por plantas. Ela chega até nós por alimentos de origem animal e por alimentos fortificados. Quem segue dieta vegana ou vegetariana estrita sem suplementação nem fortificação tem risco aumentado, e o NIH é direto ao registrar que alimentos fortificados e suplementos reduzem substancialmente esse risco. É o cenário mais simples de resolver e o mais fácil de identificar numa conversa de dois minutos.

Falha na absorção

Este é o grupo maior e o mais silencioso. Com a idade, a gastrite atrófica reduz a produção de ácido e de fator intrínseco. Os números variam muito conforme a definição adotada, de 3% a 43% dos idosos que vivem na comunidade, e cerca de 21% dos adultos acima de 60 anos têm pelo menos um marcador alterado. A anemia perniciosa, de origem autoimune, responde por algo entre 15% e 25% dos casos de deficiência nessa faixa de idade.

Entram aqui também a gastrectomia e a cirurgia bariátrica. Nesse caso vale saber que, depois do bypass em Y de Roux, a metilcobalamina oral em dose alta, de 1.000 microgramas por dia, se mostrou tão eficaz quanto a hidroxocobalamina injetável nos dados reunidos pelo NIH. Doença de Crohn com acometimento do íleo, ressecção intestinal e supercrescimento bacteriano fecham o grupo: mecanismos diferentes quebrando o mesmo elo, a absorção no íleo terminal.

Medicamentos

A metformina reduz a absorção e baixa a concentração sérica de forma significativa, segundo o NIH. Os inibidores de bomba de prótons e os bloqueadores H2 agem por outro caminho, reduzindo o ácido que solta a vitamina da proteína do alimento. Quem usa metformina há anos por causa do diabetes e acompanha religiosamente a hemoglobina glicada, mas nunca dosou a vitamina B12, está exatamente no grupo em que vale medir. O óxido nitroso, usado em anestesia, inativa a molécula diretamente e é a causa mais rápida de todas.

Sintomas: o que aparece antes de o hemograma mudar

A parte hematológica é a mais conhecida. A falta de vitamina B12 trava a síntese de DNA, e a medula passa a produzir hemácias grandes e imaturas: o VCM sobe, a anemia megaloblástica se instala e o esfregaço mostra neutrófilos com núcleo hipersegmentado. Esses índices estão destrinchados no texto sobre o hemograma completo, se você quiser ler o seu com calma.

Só que existe uma armadilha dupla. Falta de ferro e falta de vitamina B12 ao mesmo tempo produzem hemácias pequenas e grandes convivendo no mesmo esfregaço, e o VCM, que é uma média, pode voltar perfeitamente normal. É a razão de olhar ferritina e ferro sérico junto, e não em sequência.

A segunda armadilha é maior. A parte neurológica não espera o sangue. Formigamento em mãos e pés, perda da noção de posição dos membros, marcha insegura no escuro, esquecimento e irritabilidade podem vir primeiro, e o quadro mais grave, a degeneração subaguda combinada da medula, se instala sem anemia nenhuma. Um estudo clássico de Lindenbaum e colegas, publicado no New England Journal of Medicine em 1988 com 141 pacientes que tinham alterações neuropsiquiátricas por deficiência de cobalamina, encontrou 28% deles sem anemia e sem macrocitose.

Vinte e oito por cento é mais de um em cada quatro. Esperar o hemograma alterar para pensar em vitamina B12 é uma estratégia que falha nesse um em cada quatro, e falha justamente no grupo em que a demora custa mais caro: quanto mais tempo o quadro neurológico dura antes do tratamento, menor a chance de recuperação completa.

O ácido fólico que esconde o problema

Folato e vitamina B12 trabalham na mesma reação, e isso cria um efeito perverso. Dar ácido fólico a quem tem deficiência de vitamina B12 pode corrigir o hemograma, com as hemácias voltando ao tamanho normal e a anemia melhorando, sem fazer nada pela bainha de mielina. O exame fica bonito enquanto a lesão avança.

Isso não é teoria distante. No Brasil, a farinha de trigo e a de milho são fortificadas com ácido fólico e ferro por determinação sanitária, de modo que quase todo mundo tem uma entrada diária de folato que não escolheu. E os dados do NHANES reunidos pelo NIH mostram associação entre nível baixo da vitamina combinado com ácido fólico alto e pior desempenho cognitivo. A conclusão prática é curta: folato e vitamina B12 se dosam juntos e se tratam na ordem certa.

Vitamina B12 alta no exame: o que costuma estar por trás

Começo pela explicação mais comum e menos interessante: suplemento ou injeção recente. Antes de investigar qualquer coisa, a pergunta é o que a pessoa tomou nas últimas semanas, porque um valor de 1.800 pg/mL em quem fez três ampolas de hidroxocobalamina não é achado nenhum.

Fora isso, a literatura descreve valores altos em doença hepática, em doenças mieloproliferativas, na insuficiência renal e em algumas neoplasias. São mecanismos diferentes, mas que passam por liberação das reservas ou por aumento das proteínas que transportam a vitamina. Um resultado alto isolado, em pessoa sem sintomas e sem suplementação, é mais motivo de conversa que de pânico, e o caminho costuma ser repetir e investigar o contexto.

O que o resultado alto não é, até onde se sabe, é intoxicação: não existe limite superior tolerável estabelecido para a vitamina B12, justamente porque não se demonstrou toxicidade do excesso vindo de alimentos e suplementos.

Quando o assunto deixa de ser laudo e passa a ser pressa

Não dá para transformar um número em semáforo, mas há situações em que esperar a próxima consulta de rotina é má ideia: formigamento ou fraqueza que avança de semana em semana, dificuldade de equilíbrio, mudança perceptível de memória ou de comportamento, falta de ar e palpitação em esforço pequeno, pele e olhos amarelados. Nenhum desses sintomas é exclusivo de deficiência de vitamina B12, e é exatamente por isso que o caminho é avaliação médica, não autodiagnóstico pelo papel.

Exames que costumam vir na mesma folha

Na prática, a vitamina B12 raramente é pedida sozinha. O hemograma entra para ver tamanho de hemácia e hipersegmentação. O ácido fólico, pelo motivo que acabei de descrever. Ferritina e ferro, porque a anemia mista é comum. Homocisteína e ácido metilmalônico, quando o resultado cai na zona cinzenta. E, quando o pedido nasceu de um check-up de vitaminas, costumam vir na mesma folha a vitamina D e o par cálcio e magnésio, que se leem com a mesma desconfiança saudável em relação à faixa de referência.

Perguntas frequentes sobre o exame de vitamina B12

Preciso de jejum para dosar a vitamina B12?

Para a dosagem isolada, o jejum em geral não é exigido. O que acontece é que ela quase nunca vai sozinha no pedido, e aí o jejum entra por causa da glicose ou do perfil lipídico que estão na mesma folha. A orientação do seu laboratório é a que vale, porque varia de um para outro.

Suplemento em comprimido resolve ou precisa de injeção?

Depende do mecanismo. Se o problema é entrada, o comprimido resolve. Se é absorção, a dose alta por via oral ainda funciona em parte, por um caminho passivo que não depende do fator intrínseco: os dados do NIH após bypass gástrico mostram 1.000 microgramas diários de metilcobalamina com eficácia comparável à injeção. Quem decide isso é quem acompanha o caso, e a decisão muda quando já existe sintoma neurológico.

Tomei suplemento ontem e fiz o exame hoje. O resultado vale?

Vale como retrato do que você tomou, não das suas reservas. Se a intenção era investigar deficiência, o ideal é combinar com o médico quanto tempo suspender antes da coleta, e não suspender nada por conta própria se o suplemento foi prescrito.

Quanto tempo demora para melhorar?

A resposta do sangue é relativamente rápida, de semanas: a medula volta a produzir hemácias de tamanho normal e os índices do hemograma acompanham. A resposta neurológica é mais lenta, pode levar meses e pode ser parcial, o que reforça o incômodo que abriu este texto. Aquele 260 que ninguém marcou de vermelho merecia uma segunda pergunta.

Fontes

• National Institutes of Health, Office of Dietary Supplements. Vitamin B12: Fact Sheet for Health Professionals.
• Lindenbaum J. et al. Neuropsychiatric disorders caused by cobalamin deficiency in the absence of anemia or macrocytosis. New England Journal of Medicine, 1988.